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yobet体育app下载:Journal of Medicinal Chemistry | 胡立宏团队报道了一种对FLT3-ITD突变型急性髓性白血病具有显著疗效的新型FLT3抑制剂

发布者:卞雅琼发布时间:2021-07-21浏览次数:10


近期,药物化学顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry影响因子7.446)发表了胡立宏教授团队开发的一种对FLT3-ITD突变型急性髓性白血病具有显著疗效的新型FLT3抑制剂,青年教师王均伟和博士生潘祥、宋祎为文章的共同第一作者,胡立宏教授和青年教师康迪为共同通讯作者。

 药物重定位是对已经发现的药物重新确定适应症,发现已有药物的新用途,也称老药新用。药物重定位是目前已知的药物研发中困难比较小、效果比较好的策略之一,是解决新药研发成本高、难度大的可行方法。

急性髓细胞白血病 (Acute myeloid leukemia, AML) 是成人中最常见的一种白血。劳雎矢,5年生存率约为30%,传统疗法缺乏持久的疗效,耐受性较差,复发率高。FMS样受体酪氨酸激酶3FLT3)的过度表达和异常激活与AML的发生、发展及不良预后密切相关,已成为AML靶向治疗的重要靶标之一。

 舒尼替尼(Sunitinib)是辉瑞公司研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,主要用于治疗晚期肾癌。此前研究显示它对FLT3也具有较强的抑制作用,但在治疗复发和难治型AML患者的I期临床试验中出现剂量依赖的毒副作用而停止开发。胡立宏教授团队经过分析预判其毒副作用可能源自结构中含有强碱性官能团,导致药物在非靶组织的蓄积。在此思路下,针对其溶剂结合区进行结构优化,获得碱性降低的反酰胺衍生物XY0206。测试结果显示其降低了组织蓄积性,改善了毒性,提高了治疗窗口。初步临床试验结果显示,药物候选物XY0206FLT3野生型和突变型具有近50%的完全缓解率,有望产生显著的社会效应和经济效益【胡立宏等,Eur. J. Med. Chem.,2017, 127: 72ZL201410046278.2 、CA2939012、 AU2015215335、KR016117605、EP3106459、JP2017505803、BR112016018371、RU2650682、ES2687418、US20160347740、MX2016010272、IN201627028217】。

 由于药物候选物XY0206存在化学稳定性不足的问题,针对化学降解位点进一步通过成药性优化,发现成药性更佳、治疗窗口更大的新一代药物候选物A13(文章中编号为17)。其不仅对同家族激酶(PDGFRα/β、CSF-1R、c-KIT)具有较高的选择性,尤其对c-KIT的选择性超过了1000倍,避免了同时抑制FLT3c-KIT导致的骨髓抑制的潜在风险,而且对多种常见耐药突变的AML细胞表现出较强的抑制作用,具有克服获得性耐药的潜力【Lihong Hu, et al. J. Med. Chem., 2021, 64, 4870CN202011006491.】。

        以上研究得到了国家自然科学基金(No.81803342)和江苏省双创团队、高校优秀科技创新团队、双创人才、自然科学基金(No. BK20180826)、高等学校自然科学研究(No. 18KJB350008)、研究生科研创新项目(Nos.KYCX19_1259, SJCX20_0531, SJCX20_0534)等支持。






南中医药学院南中医药学院学子
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